柚皮素抗乳腺癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展
發(fā)布時(shí)間:2018-06-23 來源: 感恩親情 點(diǎn)擊:
【摘要】 柚皮素(naringenin)是柚皮苷的苷元,一種單體,屬于二氫黃酮類化合物,主要存在于蕓香科植物葡萄柚、西紅柿、葡萄以及柑橘類水果中,是合成雌激素的天然替代物之一,具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤及抗病毒等多重生物學(xué)活性和藥理作用。目前越來越多的學(xué)者致力于柚皮素的研究,本文就近年來柚皮素抗乳腺癌作用的分子機(jī)制研究做一綜述。
【關(guān)鍵詞】 柚皮素; 乳腺癌; 作用機(jī)制
Research Progress in the Mechanism of Naringenin Against Breast Cancer/LI Yadong,ZHANG Yuanqi,LI Jianwen.//Medical Innovation of China,2018,15(07):145-148
【Abstract】 Naringenin is a glycoside of naringin,a monomer that belongs to the dihydro-flavonoid family and it found primarily in the rutaceae family of grapefruit,tomato,grape and citrus fruits and it is one of the natural alternatives to synthetic estrogen,with anti-inflammatory effects,anti-oxidation,anti-tumor effects and anti-viral effects and other multiple biological activity and pharmacological effects.At present,more and more scholars devote themselves to the research of naringenin.This review summarizes the molecular mechanism of the anti-tumor effect of naringenin in recent years.
【Key words】 Naringenin; Breast cancer; Mechanisms of action
First-author’s address:Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2018.07.041
乳腺癌是影響人類健康的重大疾病,目前,乳腺癌的治療方式主要有手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療。綜合治療和個(gè)性化治療已使乳腺癌的治愈成為可能。近年來,研究發(fā)現(xiàn)柚皮素能夠抑制乳腺癌細(xì)胞的分裂增殖,通過多種途徑促進(jìn)其凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞的遷移及侵襲,改善腫瘤細(xì)胞的化療耐藥,為闡明柚皮素抗乳腺癌作用的最新進(jìn)展,本文就柚皮素抗乳腺癌作用的機(jī)制作一綜述。
1 柚皮素的雌激素作用及抗雌激素作用
乳腺癌是婦女最常見的癌癥形式之一,大約60%的乳腺癌是雌激素受體陽性(ER++),并利用ER促進(jìn)細(xì)胞增殖[1]。ER的激活受雌激素結(jié)合和磷酸化兩者的調(diào)節(jié)。因此,ER以配體依賴性和配體非依賴性方式活化以促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活[2-3]。ER的配體依賴性激活涉及雌激素與ER結(jié)合、同二聚化,然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核結(jié)合目標(biāo)基因的雌激素反應(yīng)元件(EREs)[2-4]。目前已經(jīng)在ERγ乳腺細(xì)胞中鑒定了大約180個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖,細(xì)胞周期控制,轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和代謝過程的雌激素反應(yīng)基因[2-4]。以配體非依賴性方式,ER通過活化的生長因子受體如表皮生長因子(EGF),胰島素樣生長因子(IGF),胰島素受體和Her2/neu的磷酸化調(diào)節(jié)[5-6]。生長因子受體可以通過包括MAPK(Ras-Raf-MEK-ERK1/2)和PI3K(AKT)途徑在內(nèi)的幾種信號通路激活ER。另外,細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)和AKT激活ER[5-7]。
1.1 柚皮素誘導(dǎo)表達(dá)ERα或ERβ的腫瘤細(xì)胞系凋亡 Galluzzo等[8]將柚皮素作用于表達(dá)(即MCF-7和T47D)或不表達(dá)的(即MDA-MB-231)雌激素受體α(ERα)乳腺癌細(xì)胞系,發(fā)現(xiàn)柚皮素與ERα結(jié)合作為拮抗劑降低ERα陽性細(xì)胞(即MCF-7和T47D)的數(shù)量。Totta等[9]在測試柚皮素激活特定的快速信號的能力時(shí)同樣發(fā)現(xiàn)了此現(xiàn)象,在(ER)同種型之一(即ERα或ERβ)的存在下柚皮素致力于產(chǎn)生凋亡級聯(lián)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。研究結(jié)果表明,只有在ERα或ERβ的存在下,柚皮素才具有抗增殖作用。此外,柚皮素刺激誘導(dǎo)p38/MAPK通路中導(dǎo)致凋亡的caspase-3的激活和癌細(xì)胞系中的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的裂解。值得注意的是,柚皮素僅在含有ERα的細(xì)胞中顯示出抗雌激素作用;而在含有ERβ的細(xì)胞中,柚皮素僅模擬了17b-雌二醇的作用。這些發(fā)現(xiàn)表明了柚皮素的抗增殖作用依賴于ER,提示了類黃酮對癌癥生長新的潛在化學(xué)預(yù)防作用。
1.2 柚皮素作為異雌激素與ERs結(jié)合 柚皮素已被鑒定為異雌激素,許多異種雌激素具有天然類固醇激素(如雌激素)類似的結(jié)構(gòu),使其能夠與ERs作為激動劑或拮抗劑相互作用[10-11]。研究表明,ERβ作為E2信號傳導(dǎo)的顯性負(fù)調(diào)控因子,在許多情況下(如與轉(zhuǎn)錄因子,細(xì)胞增殖相關(guān)),ERβ與ERα的作用相反[12]。而且,ERα的激活也可以通過顯示高組織特異性的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)(例如4-羥基他莫昔芬,雷洛昔芬,ICI182870)來調(diào)節(jié)[13]。柚皮素與某些SERMs具有高度的結(jié)構(gòu)相似性[14]。實(shí)際上,柚皮素與E2競爭結(jié)合ERα,并通過ERα誘導(dǎo)含有ERE基因的轉(zhuǎn)錄。這些觀察結(jié)果提示,柚皮素可以在不同的組織和器官中起到雌激素“模擬物”的作用[15-16]。
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