非特異性應(yīng)激反應(yīng)_應(yīng)激反應(yīng)的特異性與非特異性
發(fā)布時間:2020-03-03 來源: 感悟愛情 點擊:
摘要 現(xiàn)代應(yīng)激理論拓展并形成了許多新的觀點。該文回顧了應(yīng)激理論中關(guān)于特異性與非特異性反應(yīng)的文獻,以束縛、寒冷、疼痛三種應(yīng)激源為例主要論述了特異性應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌腦區(qū)、特異性應(yīng)激源的應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)通路、臨床應(yīng)用及前景。
關(guān)鍵詞 應(yīng)激,特異性反應(yīng),非特異性反應(yīng)。
分類號 B845
關(guān)于“應(yīng)激是非特異性反應(yīng)”的論點,學(xué)術(shù)界一直存在爭論。目前已有越來越多證據(jù)反對這一論點。“應(yīng)激是非特異性反應(yīng)”論點的提出,最初是Hans Selye基于其研究應(yīng)激時下丘腦一垂體一。腎上腺(HPA)軸(通路)生理功能變化所觀察的結(jié)果,此通路后被稱為中樞“應(yīng)激反應(yīng)最后共同通路”。Selye發(fā)現(xiàn),任何應(yīng)激源引起應(yīng)激反應(yīng)時糖皮質(zhì)激素變化都相似。因此,他認為應(yīng)激的一個重要特征是其非特異性,并將應(yīng)激定義為機體在任何需要下的非特異性反應(yīng)(從總體反應(yīng)中除去特異的組成部分),強調(diào)接觸任何應(yīng)激源,均會導(dǎo)致同樣的病理三聯(lián)征(腎上腺肥大、胃潰瘍形成和胸腺淋巴管萎縮)――應(yīng)激綜合征。這就是至今還有一些文章甚至教科書中仍然沿用“應(yīng)激是非特異性反應(yīng)”的初始依據(jù)來源。事實上,如果仔細回顧Selye對應(yīng)激的一系列論述可以發(fā)現(xiàn),他并不否認特異性應(yīng)激反應(yīng)方式的存在,但是他強調(diào)這些反應(yīng)不是他研究的非特異性應(yīng)激的內(nèi)容。Selye曾提出,多數(shù)應(yīng)激源導(dǎo)致兩種反應(yīng)方式:1)一般的應(yīng)激反應(yīng):所有應(yīng)激源都引起相同的反應(yīng)(ACTH和腎上腺皮質(zhì)醇的釋放);2)特定的應(yīng)激反應(yīng):由條件因子介導(dǎo),例如遺傳傾向性等。如果再往前追溯,在Selye之前,Cannon已經(jīng)注意到了在應(yīng)激反應(yīng)中除物理因素外,心理因素也具有重要作用。他從進化的觀點提出:一種固定成型的反應(yīng)方式能否適應(yīng)自然選擇法則值得懷疑。非特異性應(yīng)激在自然選擇中不具有優(yōu)勢,因此也許不會得到進化。
對于“應(yīng)激是非特異性反應(yīng)”的論點,許多精神醫(yī)學(xué)和心理學(xué)家都持懷疑態(tài)度。Yale大學(xué)Mason曾指出HPA軸的活動在不同應(yīng)激源下可能出現(xiàn)增強、降低或保持不變的不同結(jié)果,提示病理三聯(lián)征的存在并不表示應(yīng)激的發(fā)生(如果以“應(yīng)激是非特異性反應(yīng)”為判定準則),而焦慮或恐懼等感情誘發(fā)組成了中樞內(nèi)分泌對不同應(yīng)激源相似的反應(yīng)基礎(chǔ)。
即便是生理學(xué)家,也有許多人對“應(yīng)激是非特異性反應(yīng)”提出異議。Chrousos和Gold將應(yīng)激定義為一種體內(nèi)平衡不協(xié)調(diào)或內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定受到威脅的狀態(tài),它將引起生理行為上的適應(yīng)性反應(yīng),這些反應(yīng)是特定應(yīng)激源引起的特異性反應(yīng)或非特異性反應(yīng),當(dāng)應(yīng)激源對體內(nèi)平衡的威脅超過一定的閾值時,通常會發(fā)生一種固定的、非特異性的應(yīng)激綜合征,包括基因的多樣性和基因表達變化,環(huán)境因素是決定特定應(yīng)激反應(yīng)的重要原因?梢约俣,如果“應(yīng)激是非特異性反應(yīng)”這一論點成立,應(yīng)激研究將變得簡單得多,人們不必再區(qū)分任何應(yīng)激源、任何個體研究應(yīng)激。顯然這并非全面反映了客觀。
隨著應(yīng)激研究技術(shù)的進步和范圍的拓展,人們越來越認識到應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性,而并非不同應(yīng)激都引起完全相同的非特異性反應(yīng)。將應(yīng)激源分類進行研究的原因,就是因為各種應(yīng)激源引起的反應(yīng)存在差異,例如軀體性應(yīng)激與心理性應(yīng)激的發(fā)生機制最重要區(qū)別之一是心理性應(yīng)激必定有皮層參與。即使對于相同的心理應(yīng)激源,由于存在人格特質(zhì)的個體差異,其應(yīng)激反應(yīng)也存在特異性。
1 特異性應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌腦區(qū)
整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)在應(yīng)激反應(yīng)中都參與了維持體內(nèi)平衡和對應(yīng)激反應(yīng)的組織調(diào)控,某些區(qū)域可能在這些調(diào)整機制中起了特殊作用。
應(yīng)激刺激可能通過軀體或內(nèi)臟神經(jīng)感受器通路經(jīng)脊髓或腦干感覺神經(jīng)元抵達中樞神經(jīng)系統(tǒng)。軀體感覺信號被毒性的、機械的、溫度覺的或其它特殊(視覺、聲音、味覺、平衡覺)的接收器識別,經(jīng)由脊髓和蓋核感覺神經(jīng)傳導(dǎo)。內(nèi)臟感覺信號經(jīng)由內(nèi)臟神經(jīng)(在內(nèi)部感受器官內(nèi))或外周通路抵達脊髓和脊髓前接收器。相應(yīng)地,應(yīng)激源分為內(nèi)臟神經(jīng)性和外周神經(jīng)性。
應(yīng)激反應(yīng)可分為短環(huán)路和長環(huán)路兩類。短環(huán)路機制因建立在脊髓反應(yīng)基礎(chǔ)上,亦稱為脊髓應(yīng)激反應(yīng),而長環(huán)路亦稱為脊髓前應(yīng)激反應(yīng)。維持體內(nèi)平衡要求與內(nèi)、外環(huán)境干擾相應(yīng)的協(xié)調(diào)反應(yīng)。這些反應(yīng)包括自主神經(jīng)內(nèi)分泌和行為反應(yīng)等。因此,長環(huán)路包括高一級的中樞。例如,丘腦下部神經(jīng)內(nèi)分泌中樞、邊緣系統(tǒng)和大腦皮質(zhì),他們都與腦干和脊髓的軀體、內(nèi)臟感受中樞相聯(lián),并且他們之間也相互聯(lián)系。輸出系統(tǒng)包括兩條主要路徑;神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌。神經(jīng)反應(yīng)由在蓋核或周圍神經(jīng)的軀體感覺或內(nèi)臟感覺纖維執(zhí)行。因此,自主或非自主的應(yīng)激反應(yīng)最終都起自腦干或脊髓神經(jīng)元。調(diào)節(jié)中樞(下丘腦、邊緣葉、神經(jīng)皮質(zhì))沒有直接輸?shù)街車纳窠?jīng)元,但它們可以通過作用于腦干或脊髓的自主或非自主神經(jīng)元起效。下丘腦是應(yīng)激反應(yīng)輸出的神經(jīng)內(nèi)分泌共同通路――下丘腦一垂體一外周靶腺系統(tǒng)的最高級,它在應(yīng)激反應(yīng)中有顯著作用。雖然下丘腦一垂體一腎上腺軸可能是應(yīng)激反應(yīng)中最具代表性和最有效的中樞神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)通路,但下丘腦一垂體控制其它如體液和無機鹽平衡、攝食等的內(nèi)分泌,同樣是機體對應(yīng)激刺激反應(yīng)的調(diào)節(jié)通路的重要組成部分。
1.1 中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)
節(jié)前神經(jīng)元接受的信號均經(jīng)過兩條途徑投射:短環(huán)路和長環(huán)路調(diào)節(jié)神經(jīng)元。短環(huán)路輸送信號給位于背側(cè)起自脊髓或蓋核感覺(軀體和內(nèi)臟感覺)神經(jīng)元的副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元。
一些感覺信號(如呼吸信號)直接到達節(jié)前細胞(單突觸反射),但大多數(shù)輸入信號經(jīng)孤束核(NTS)感覺神經(jīng)元傳遞。除輸送到迷走神經(jīng)核的信號外,從NTS發(fā)出的感覺信號均到達腦干、下丘腦和邊緣葉區(qū)域形成長環(huán)路的上升環(huán)。另外,非腎上腺素能和腎上腺素能神經(jīng)元通過感覺通路接收應(yīng)激刺激,支配NTS。向迷走神經(jīng)元輸送信號的長環(huán)路起自邊緣葉、下丘腦和腦干神經(jīng)核,部分直接經(jīng)由一些大腦區(qū)域的神經(jīng)元傳。
短環(huán)路的輸入纖維輸送信號至脊髓交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元,節(jié)前神經(jīng)元輸出信號通過腹側(cè)角離開脊索,終止于交感神經(jīng)節(jié),或通過交感神經(jīng)節(jié)細胞,下降至長輸出環(huán)(IML)。
從功能的觀點看,含有生命必需的胺類物質(zhì)的神經(jīng)元可被看作中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)的一部分。因為在自主神經(jīng)系統(tǒng)周圍顯示有生命必需胺類物質(zhì)存在,中樞胺類神經(jīng)元代表了非常特殊的“單一通道”調(diào)節(jié)組織。當(dāng)神經(jīng)輸入信號通過軀體與內(nèi)臟感受纖維或信號從下丘腦、邊緣葉和大腦皮層反饋時,具有數(shù)百個并行軸突和數(shù)萬軸突末梢的胺類神經(jīng)元是唯一的投射神經(jīng)元。它們所有的神經(jīng)末梢終端都在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),沒有一個向外周投射。
1.2 中樞胺類系統(tǒng)
大腦腎上腺素能、非腎上腺素能和含5-HT的神經(jīng)元參與中樞應(yīng)激反應(yīng)過程。多巴胺神經(jīng)元在這方面的作用存有爭議。腦干兒茶酚胺類神經(jīng)元同接受來自NTS的內(nèi)臟感覺一樣,直接接受來自脊髓和 三叉神經(jīng)的軀體感覺信號,它們的活動具有應(yīng)激特異性:一些應(yīng)激源如束縛或與疼痛有關(guān)的刺激可以快速有效地激活它們,而其它應(yīng)激源只對它們產(chǎn)生微弱影響作用。
1.2.1去甲腎上腺素能神經(jīng)元
腹外側(cè)和背中側(cè)的延髓神經(jīng)元是下丘腦和邊緣系統(tǒng)的非腎上腺素能神經(jīng)終端的主要來源。除此而外,藍斑的非腎上腺素能細胞也在中樞系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)中起作用。損傷腦干兒茶酚胺細胞群或它們的上升纖維會阻滯或降低HPA軸的應(yīng)激性改變。
1.2.2 腎上腺素能神經(jīng)元
腎上腺素能神經(jīng)元分布于延髓腹外側(cè)髓質(zhì)的中間部分(在吻尾的A1和A5細胞群間)。一組獨立的C1神經(jīng)細胞群上升投射到下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),而其它神經(jīng)細胞投射至脊髓,支配位于中、外側(cè)細胞柱的交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元。
1.2.3 五羥色胺能神經(jīng)元
在低位腦干(縫核)和下丘腦痛中核發(fā)現(xiàn)了五羥色胺神經(jīng)元。五羥色胺能神經(jīng)元對某些應(yīng)激刺激反應(yīng)敏感(如緊張、寒冷、疼痛),已被c-Fos活動的增加所證實。尤其是,位于蒼白球的神經(jīng)元對束縛刺激和甲醛水溶液引起的疼痛非常敏感。
1.3 非兒茶酚胺能腦干神經(jīng)元
1.3.1 延髓
含有對應(yīng)激敏感的拮抗酪氨酸羥化酶的神經(jīng)元分布在網(wǎng)狀核側(cè)面。部分NTS神經(jīng)元組成上升環(huán)的“長環(huán)路”起傳遞作用,將內(nèi)臟感覺信號直接傳入腦干自主神經(jīng)節(jié)前和兒茶酚胺能神經(jīng)元。
1.3.2 橋腦
位于臂旁核的神經(jīng)元起中轉(zhuǎn)站的作用,臂旁核側(cè)面是主要的傳遞從NTS輸入前腦的內(nèi)臟感覺信號的地方。
1.3.3 中腦
導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的細胞柱與行為、自主神經(jīng)和拮抗傷害感覺的改變有關(guān)。這些神經(jīng)元對幾種有c-Fos活動的應(yīng)激刺激有反應(yīng)。位于導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)側(cè)面和腹側(cè)面的細胞柱內(nèi)的神經(jīng)元投射信號至髓質(zhì)的副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元,也投射信號至內(nèi)臟感覺NTS神經(jīng)元。
1.4 丘腦
中線和板內(nèi)丘腦核群強有力地參與了傷害感受機制,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在此終止,損傷感受信號傳遞至邊緣葉皮質(zhì)區(qū)。這些神經(jīng)元影響對一些應(yīng)激刺激的行為反應(yīng)。其它丘腦感覺神經(jīng)元代表皮層下傳遞中樞起到區(qū)分、識別感覺信號的作用,這些神經(jīng)元的終端在皮層軀體感覺區(qū)。
1.5 神經(jīng)內(nèi)分泌下丘腦
幾乎所有的下丘腦神經(jīng)核均參與調(diào)控某些應(yīng)激源。室旁核和中央視前核投射到正中隆起(神經(jīng)激素輸出通路)和腦干/脊髓自主中樞(神經(jīng)元輸出通路)。下降支纖維可直接終止于自主神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元,或者它們也可通過腦干的兒茶酚胺神經(jīng)元發(fā)揮效能。
其它神經(jīng)核,如腹中、背中、穹窿周和乳頭上神經(jīng)核,含有主要投射至下丘腦內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)元。這些分布在室周、視上和附屬大細胞神經(jīng)核的大細胞神經(jīng)分泌神經(jīng)元,對影響體液和電解質(zhì)平衡的應(yīng)激源敏感。
調(diào)節(jié)應(yīng)激的不同輸入信號在PVN的小細胞神經(jīng)元匯合。這些神經(jīng)元合成并釋放促腎上皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)和血管加壓素,代表神經(jīng)激素對ACTH、皮質(zhì)酮釋放調(diào)節(jié)的固定終級共同通路。
下丘腦側(cè)面可被看作是包含數(shù)條上升和下降神經(jīng)纖維的結(jié)合處,這些纖維在下丘腦內(nèi)、邊緣系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)有數(shù)千交叉神經(jīng)元。幾乎所有執(zhí)行應(yīng)激行為的神經(jīng)纖維都在此區(qū)域的側(cè)面進入下丘腦。這些纖維和多數(shù)下丘腦中間的輸出輸入纖維在此傳遞。
1.6 邊緣系統(tǒng)
皮質(zhì)和皮質(zhì)下的邊緣葉結(jié)構(gòu)均參與了應(yīng)激反應(yīng)的組織。皮層下區(qū)域包括杏仁核、中隔、韁核,與此相關(guān)的,邊緣葉皮質(zhì)組成了海馬結(jié)構(gòu)和邊緣葉前、葉內(nèi)皮質(zhì),和扣帶皮質(zhì)。
邊緣系統(tǒng)組織很多不同的應(yīng)激反應(yīng)行為。相應(yīng)地,邊緣葉區(qū)域接收來自腦干和脊髓、內(nèi)臟和軀體感受神經(jīng)元(“長環(huán)路”的上升環(huán))的信號,并向腦干和脊髓自主節(jié)前神經(jīng)元(“長環(huán)路”的下降環(huán))投射信號。通過向下丘腦投射信號的神經(jīng)元,邊緣葉影響下丘腦-垂體系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌活動。
杏仁核的中央神經(jīng)核在組織應(yīng)激反應(yīng)中占有特殊地位。該神經(jīng)核由四部分組成,包括多種不同的肽能神經(jīng)元(CRH、生長抑素、神經(jīng)加壓素、促生長激素神經(jīng)肽)及受體。它們接收來自腦干和下丘腦的信號,并向這些區(qū)域直接或通過終紋床核反饋信號。下丘腦的靶器官是PVN和在弓狀核與腹中神經(jīng)核的細胞。相當(dāng)一部分腦干/脊索的投射,來自中央杏仁核和終紋床核經(jīng)臂旁神經(jīng)核傳遞。
隔核在海馬-下丘腦間構(gòu)成一個界面。在其它海馬神經(jīng)連接處,乳頭體上中間中隔的海馬輸入信號和海馬側(cè)面隔核PVN輸出信號常被不同的應(yīng)激源激活。
邊緣葉皮質(zhì)區(qū)對應(yīng)激敏感,尤其在應(yīng)激源超過有害的閾值時。這些區(qū)域和海馬通過神經(jīng)聯(lián)接對與應(yīng)激有關(guān)的情感和行為反應(yīng)起作用。
2 特異性應(yīng)激源的應(yīng)激反應(yīng)神經(jīng)通路
2.1 束縛應(yīng)激激活的神經(jīng)通路
束縛應(yīng)激通過運動神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和HPA系統(tǒng)激活各種內(nèi)分泌、生理和行為反應(yīng)。上行性“長神經(jīng)元回路”環(huán)包括幾種神經(jīng)通路,由迷走神經(jīng)、舌咽神經(jīng)攜載的內(nèi)臟感覺信息進入腦干到達孤束核(NTS),這些纖維及其側(cè)突終止于NTS的內(nèi)臟感覺神經(jīng)元和兒茶酚胺能神經(jīng)元。NTS內(nèi)臟感覺神經(jīng)元雙側(cè)中繼信息傳遞到腦橋臂旁核或直接到前腦結(jié)構(gòu)(下丘腦邊緣),腦橋臂旁核中繼內(nèi)臟信息傳遞到丘腦杏仁核和腦島皮質(zhì)。幾種軀體感覺信息來自于脊髓和三叉神經(jīng)感覺纖維的機械感受器和疼痛感受器。這些第一級神經(jīng)元主要通過背角或NTS神經(jīng)元激活脊髓和延髓的防御和自動反射機制。軀體感覺信號通過第一感覺神經(jīng)元進入脊髓背根(主要終止于I-V層和背角的x層),而來白頭、頸區(qū)的信號由三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)、軀體感覺纖維攜載到達脊髓三叉神經(jīng)核。應(yīng)激誘導(dǎo)的信號至少通過4個主要途徑傳遞:
、賯鬟f到丘腦腹后外側(cè)核和腹后內(nèi)側(cè)核的疼痛信號由脊髓丘腦束、三叉丘腦束和內(nèi)側(cè)丘系攜載。丘腦皮質(zhì)纖維在此起源,終止于皮質(zhì)軀體感覺區(qū)。
②一些背角神經(jīng)元組成脊髓丘腦束。這個多突觸的通路在各種腦干網(wǎng)狀細胞群中繼應(yīng)激反應(yīng),最終到達丘腦中線核群和板內(nèi)核群。從這里,信號到達邊緣皮質(zhì)區(qū),邊緣皮質(zhì)區(qū)與針對應(yīng)激刺激產(chǎn)生行為反應(yīng)的組織有關(guān)。
、奂顾柘虑鹉X直接通路起源于背角神經(jīng)元,在腦干內(nèi)未與其他神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系,上行至下丘腦外側(cè)。經(jīng)下丘腦外側(cè)的神經(jīng)元中繼把信號傳遞到下丘腦內(nèi)側(cè),主要到室旁核、弓狀核和腹內(nèi)側(cè)核。
④自脊髓感覺神經(jīng)元到腦干兒茶酚胺能A1和A2區(qū)細胞的直接投射(脊髓網(wǎng)狀通路)已經(jīng)被定位。具有雙側(cè)終端的上行纖維到達延髓腹外側(cè),延髓的某些纖維投射到NTS的A2細胞。NTS的A2細胞也能接收來自迷走和舌咽神經(jīng)的內(nèi)臟感覺信息,這些內(nèi)臟感覺信息在NTS中繼后傳遞到延髓腹外側(cè)的兒茶酚胺能和非兒茶酚胺能神經(jīng)元。起源于A1和A2神經(jīng)元的腹側(cè)去甲腎上腺素纖維,起源于腦 干C1-C2神經(jīng)元的。腎上腺素能纖維,以及起源于藍斑下層的去甲。腎上腺素纖維上行至前腦,支配下丘腦和邊緣系統(tǒng)的大部分。
束縛應(yīng)激激活的下行性通路起源于皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、下丘腦和一些低位腦干的神經(jīng)元,激活了自主輸出系統(tǒng)。下行性通路的組成部分之間(皮質(zhì)一下丘腦、邊緣系統(tǒng)一下丘腦、邊緣系統(tǒng)一腦干、下丘腦一腦干纖維)的相互聯(lián)系共同調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。源自下丘腦的神經(jīng)通路投射到正中隆起(下丘腦-垂體束)和自律中心。自律中心主要包含直接支配腦干副交感神經(jīng)節(jié)前纖維和脊髓交感神經(jīng)節(jié)前纖維,以及A5區(qū)去甲腎上腺素能神經(jīng)元。束縛應(yīng)激也能激活軀體運動系統(tǒng)。在新皮質(zhì)區(qū),信號從軀體感覺系統(tǒng)傳遞到軀體運動系統(tǒng),而腹側(cè)蒼白球起著聯(lián)接邊緣系統(tǒng)和軀體運動系統(tǒng)的作用。腹側(cè)蒼白球可能調(diào)節(jié)束縛應(yīng)激的信息到運動系統(tǒng)的傳遞(見Figure 1)。
2.2 冷應(yīng)激激活的神經(jīng)通路
冷應(yīng)激通過代謝、內(nèi)分泌、自動調(diào)節(jié)和行為機制誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)和反應(yīng)。環(huán)境中溫度的變化激活了溫覺感受器,信號由可激活背角和腦干神經(jīng)元的第一感覺神經(jīng)纖維攜載。來自第Ⅰ、Ⅱ?qū)颖辰巧窠?jīng)元的熱刺激可以通過網(wǎng)狀脊髓束到達延髓腹內(nèi)側(cè),而有害的熱信號通過脊髓網(wǎng)狀丘腦束到達上乳頭核中間部和丘腦板內(nèi)核。盡管研究發(fā)現(xiàn)有害的熱刺激激活Ⅱ?qū)雍笑?可片受體(MOR-1)的神經(jīng)元,但是并不能說明該細胞在急性機械性或化學(xué)性有害刺激的痛覺傳遞中起作用。體內(nèi)溫覺感受器的信號可由內(nèi)臟感受器纖維攜載到達NTS或通過體液通路影響其他熱敏感性神經(jīng)元。內(nèi)側(cè)視前核和中央視前核外側(cè)亞核是前腦體溫調(diào)節(jié)中樞。在冷暴露的大鼠,聯(lián)合使用束路示蹤和Fos免疫細胞化學(xué)技術(shù),可證實低位腦干到視前區(qū)體溫調(diào)節(jié)細胞群的投射。該通路是冷應(yīng)激信號到達前腦的上行性路線之一。
冷應(yīng)激反應(yīng)的下行性環(huán)路依然沒有定位。但目前研究較為重視以下兩條通路:
、僦醒胍暻昂撕蛢(nèi)側(cè)視前核投射到下丘腦室旁核。室旁核神經(jīng)元可以通過神經(jīng)體液機制和神經(jīng)機制調(diào)節(jié)散熱機能:a.冷應(yīng)激除了增加TRH mRNA表達外,對室旁核CRH沒有作用。下丘腦―垂體―甲狀腺軸是冷應(yīng)激激活的有效環(huán)路之一。b.視前核軸突終止在室旁核背側(cè)小細胞性神經(jīng)元。室旁核提供的下行纖維束投射到胸髓中間外側(cè)細胞柱交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元。
②視前區(qū)神經(jīng)元的下行投射。興奮性信號傳遞到下丘腦外側(cè)的舒血管神經(jīng)元。視前區(qū)軸突終止在腹蓋區(qū)、外周導(dǎo)水管中央灰質(zhì)、中腦、橋腦、延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),視前區(qū)的溫覺信息傳遞興奮性信號到達視上核和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì),傳遞抑制性信號到達下丘腦室旁核(PVN)大細胞群和下丘腦背內(nèi)側(cè)區(qū)。另外,內(nèi)側(cè)視前核的三個投射在冷應(yīng)激反應(yīng)中尤為重要:a.視前核軸突支配吻側(cè)延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),在此副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元構(gòu)成上泌涎核。b.內(nèi)側(cè)視前核神經(jīng)元與腦干縫核存在相互作用的神經(jīng)聯(lián)系,分泌5-羥色胺的中縫核支配脊髓,包括中間外側(cè)柱交感神經(jīng)節(jié)前纖維。c.視前核投射終止在延髓背內(nèi)側(cè)部分(見Figure 2)。
2.3 疼痛激活的神經(jīng)通路
PVN和正中隆起可以傳遞與疼痛有關(guān)的信號。通過脊髓下丘腦束或腦干兒茶酚胺和非兒茶酚胺能神經(jīng)元的活動,感受疼痛的信號可以間接到達下丘腦一垂體系統(tǒng)。傳遞有害和無害刺激的Aδ纖維和調(diào)節(jié)感覺信號的C類纖維上行到達延髓,該上行性通路可能參與疼痛激活的自律反應(yīng)。第一感覺神經(jīng)元(背根的核周體和三叉神經(jīng)節(jié))終止在脊髓背角和三叉神經(jīng)感覺核的各種類型細胞。第二(和/或第三)感受傷害的神經(jīng)纖維行走在脊髓丘腦束、脊髓網(wǎng)狀丘腦束、脊髓網(wǎng)狀束和脊髓下丘腦束。脊髓丘腦束、脊髓網(wǎng)狀丘腦束投射終止在具有激動作用的腦皮質(zhì)區(qū)(扣帶回、梨狀體、內(nèi)嗅區(qū))。脊髓下丘腦束直接把信號傳導(dǎo)至下丘腦外側(cè),可以繼續(xù)傳遞到PVN。通過神經(jīng)激肽-1(NK1)受體活化作用接受有害的皮膚和內(nèi)臟刺激的Ⅰ層神經(jīng)元投射到NTS,參與疼痛和心肺反應(yīng)的整合。而且,該投射中接受內(nèi)臟刺激的一部分神經(jīng)元可能接受外周、局部或神經(jīng)棘源性的生長抑素能輸。由此可見,有關(guān)痛覺的上行性信號直接或間接地傳遞到PYN。
內(nèi)臟痛覺信號主要由迷走神經(jīng)和舌咽神經(jīng)傳遞到NTS。信號由NTS雙側(cè)傳遞到臂旁核,進一步到達丘腦。這條通路終止在皮質(zhì)內(nèi)臟感覺區(qū)(邊緣系統(tǒng)前部、邊緣系統(tǒng)內(nèi)部、扣帶回皮質(zhì)前部)。傳統(tǒng)觀點認為,背角內(nèi)側(cè)丘系通路與痛覺無關(guān)。但是,近來臨床和實驗研究發(fā)現(xiàn)背角通路在內(nèi)臟痛覺信號中繼方面起著重要作用。一部分傷害感受信號經(jīng)過腦干兒茶酚胺能神經(jīng)元中繼,通過腹側(cè)上行性去甲腎上腺素能神經(jīng)束傳遞到下丘腦。毀損該神經(jīng)束對應(yīng)激(包括有害刺激)產(chǎn)生阻斷作用。絕大多數(shù)去甲腎上腺素能纖維沿同側(cè)上行支配同側(cè)PVN。所有節(jié)段的傷害感受神經(jīng)元皆可投射到延髓腹外側(cè)。
延髓腹外側(cè)神經(jīng)元(包括A1和C1細胞群)接收內(nèi)臟感覺信息,通過NTS傳遞到門脈系統(tǒng),參與內(nèi)臟感受信息的中樞處理。近十年來,延髓腹外側(cè)尾部(VLM)已經(jīng)成為疼痛控制系統(tǒng)的主要研究對象。輕微刺激VLM可產(chǎn)生長時間的痛覺缺失。延髓腹外側(cè)尾部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)外側(cè)位于三叉神經(jīng)脊束核和網(wǎng)狀外側(cè)核(LRt)之間,起著重要的拮抗痛覺的作用。投射到脊髓層參與痛覺傳遞的神經(jīng)纖維起始于VLMlat。VLMlat參與雙突觸通路,該通路包括脊髓投射到腦橋A5的去甲腎上腺素能神經(jīng)元,可能傳遞VLM產(chǎn)生的α2腎上腺素受體調(diào)節(jié)的痛覺缺失。VLM被認為是痛覺、心血管和運動功能的整合中樞。此外,NTS包括A2去甲腎上腺素能和C2腎上腺素能細胞群也接收迷走和舌咽神經(jīng)的內(nèi)臟感覺信息。NTS神經(jīng)元投射到延髓腹外側(cè)、藍斑,分散于包括PVN在內(nèi)的前腦區(qū)。信號可以直接或通過臂旁核到達下丘腦和杏仁體。NTS的幾種非兒茶酚胺能神經(jīng)元接收來自脊神經(jīng)的傷害感受信號。傷害感受纖維(或其軸突)可以通過脊髓網(wǎng)狀丘腦束到達藍斑。藍斑的神經(jīng)元在疼痛刺激的應(yīng)答反應(yīng)中活性增加。藍斑的酪氨酸羥化酶陽性細胞投射到PVN。在PVN,兒茶酚胺能傳入纖維釋放NE/E,并且能夠通過CRH神經(jīng)元直接激活或通過谷氨酸能中間神經(jīng)元間接激活CRH基因的表達以及ACTH的釋放,而且,CRH能激活藍斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元。
在脊髓Ⅰ層投射神經(jīng)元和圍繞外側(cè)新月體及外側(cè)中間亞核的臂旁核痛覺神經(jīng)元存在廣泛的興奮性軸一樹聯(lián)系。臂旁核在自律調(diào)節(jié)(心血管、呼吸、味覺)和傷害感受中可能起著二級整合位點的作用。來自于腰椎背角表層和延髓三叉神經(jīng)核的神經(jīng)纖維沿脊髓小腦束上行到臂旁核。臂旁核也是從NTS到前腦傳遞內(nèi)臟信息的主要位點。通過三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)上行的重要的傳入神經(jīng)纖維會聚在脊髓三叉神經(jīng)束,沿第二頸髓尾部吻側(cè)終止在脊髓三叉神經(jīng)核。從這里,第二級感覺神經(jīng)元進入脊髓丘腦束(三叉神經(jīng)丘腦側(cè)束)通過下丘腦外側(cè)部到達丘腦核。感受傷害的信號由三叉神經(jīng)和三叉神經(jīng)束攜載可以到達下丘腦外側(cè)部(見Figure3)。
3 臨床應(yīng)用及前景
3.1 應(yīng)激在慢性疾病的發(fā)病機理方面起著重要作用
情感障礙、驚恐、焦慮、厭食、慢性炎癥和胃腸功能紊亂反映出應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)障礙,或表達機能亢進或表達機能低下。抑郁癥、易喚醒癥、焦慮癥、失眠癥反映應(yīng)激反應(yīng)的泛化。慢性應(yīng)激可以引發(fā)多種疾病,如腫瘤的發(fā)生、心理社會性侏儒癥、骨質(zhì)疏松癥和X綜合征。
為全面理解每個應(yīng)激源是如何對特殊器官的功能障礙發(fā)生作用,必須明確特異性應(yīng)激通路的存在,應(yīng)激引發(fā)這些通路的活化或抑制是否與器官功能的異常有關(guān)。有機體暴露于各種應(yīng)激源后神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)上的差異并不與單一的應(yīng)激癥狀一致。相反,每個應(yīng)激源有其獨特的標記,近年來這已經(jīng)被數(shù)個應(yīng)激研究領(lǐng)域的研究者討論過。
3.2 治療應(yīng)激相關(guān)疾病藥物的研發(fā)
另一個有前景的研究領(lǐng)域是藥物的研發(fā),這些藥物針對特異性神經(jīng)元及其產(chǎn)物,和其它神經(jīng)遞質(zhì)或各腦區(qū)的神經(jīng)受體特異性應(yīng)激通路。得益于應(yīng)激相關(guān)疾病治療的發(fā)展,近來新鎮(zhèn)痛藥的研發(fā)是極好的佐證。目標藥物和毒素是另一個有前景的藥理學(xué)研究領(lǐng)域,該研究通過遞質(zhì)的選擇性釋放機制來調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。
4 結(jié)語
盡管在研究和定義應(yīng)激上有許多困難,但是應(yīng)激是醫(yī)學(xué)上一個重要領(lǐng)域,繼續(xù)神經(jīng)科學(xué)的研究和將新的信息應(yīng)用到臨床實踐具有重要意義。存在特異性應(yīng)激通路的科學(xué)事實在應(yīng)激相關(guān)疾病發(fā)病機理的研究上前進了一大步。腦成像有助于證明特異性應(yīng)激的神經(jīng)解剖和功能通路。應(yīng)激誘發(fā)的各個腦區(qū)活動同步精確成像的可能性有助于進一步證實特異性應(yīng)激通路的存在。今后在應(yīng)激研究中應(yīng)進一步關(guān)注特異性應(yīng)激理論和應(yīng)激相關(guān)疾病的發(fā)病機理。
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