【摘要】心肌纖維化（MF）又稱為心肌鈣化，與心律失常、心功能障礙甚至心源性猝死密切相關(guān)，是目前多種常見心臟疾病發(fā)展到一定階段的病理轉(zhuǎn)歸，也是心室重構(gòu)的一種重要表現(xiàn)。心肌纖維化是一個多因素相互制約與促進的過程。其中，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）在MF的發(fā)展進程中有著至關(guān)重要的作用，TGF-β/Smads信號通路是轉(zhuǎn)化生長因子-β發(fā)揮生物學作用的主要通路，現(xiàn)將在MF的發(fā)展進程中TGF-β的臨床意義作如下綜述。
　　【關(guān)鍵詞】心肌纖維化；慢性心力衰竭；TGF-β/Smads信號通路；轉(zhuǎn)化生長因子-β
　　【中圖分類號】R542.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.6..03
　　高血壓病、心臟瓣膜病、風濕性心臟病、心肌梗死、心肌炎等均可致心肌收縮能力下降、心室重構(gòu)、心肌細胞凋亡等病理生理改變，進而發(fā)展為慢性心力衰竭。心肌纖維化是心力衰竭的病理基礎(chǔ)。大量研究表明，心肌纖維化是多種致病因子長期作用于心臟，引起細胞外基質(zhì)（extracellu-lar matrix，ECM）異常增多及過度沉積，導致ECM合成和降解失衡、各類膠原比例失調(diào)、排列紊亂及心肌成纖維細胞大量增生，導致心室順應(yīng)性下降，影響心臟的正常舒縮功能，是一種慢性炎癥逐漸病變的過程[1]。Komamura K等提出，根據(jù)有無細胞缺失和壞死，心肌纖維化可分為反應(yīng)性纖維化（reactive interstitial fibrosis）和修復性纖維化（reparative fibrosis）[2]。反應(yīng)性心肌纖維化發(fā)生在炎癥的反應(yīng)過程，是指心肌膠原纖維過度沉積在細胞間和心內(nèi)血管周圍，沒有明顯的心肌細胞缺失和壞死，并且通過一定的干預手段，反應(yīng)性心肌纖維化可以得到有效改善甚至消除，是可逆的。而修復性心肌纖維化一般由于心肌組織損傷而引發(fā)，是指心肌細胞死亡后，分泌的膠原纖維填充在其空腔內(nèi)，替代心肌細胞的位置，這一病理過程是無法逆轉(zhuǎn)的。
　　MF是膠原合成和降解代謝失衡的結(jié)果，是多種心臟疾病的終末期表現(xiàn)，它是心血管領(lǐng)域研究的重點、難點之一，是決定心血管疾病預后的關(guān)鍵性因素。Tian J等研究證實[3]，充血性心力衰竭發(fā)生時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldo-sterone system，RAAS）被激活，心肌收縮力加強，以維持心、腦等重要器官的血液供應(yīng)。同時，RAAS系統(tǒng)激活后產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ及醛固酮在心衰進程中無法完全代償，促進心肌重塑，最終導致心肌纖維化的發(fā)生。Kwak HB等研究證實[4]，在調(diào)節(jié)ECM代謝的細胞因子中，轉(zhuǎn)化生長因子-β可有效改善主動脈弓縮窄術(shù)所致的間質(zhì)纖維化、膠原蛋白的沉積等病理變化，轉(zhuǎn)化生長因子-β是目前公認的促成纖維分裂和膠原沉積的細胞因子，是調(diào)控心肌纖維化的有效靶點。
　　1 心肌纖維化與慢性心力衰竭
　　隨著我國老齡化形勢的逐步加劇，慢性心力衰竭已成為嚴重威脅人類健康的慢性、難治性疾病之一[5]。高血壓病、心臟瓣膜病、風濕性心臟病、心肌梗死、心肌炎等均可發(fā)展為慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），是導致心臟病患者死亡的重要原因。
　　CHF是指因心臟前負荷過重（如瓣膜關(guān)閉不全、動脈導管未閉、房間隔缺損等）、后負荷過重（如主動脈瓣狹窄、高血壓、肺動脈高壓等）、心肌收縮力減弱（如冠脈硬化所致的心肌缺血或壞死、甲狀腺機能亢進性心臟病等）、心室收縮不協(xié)調(diào)（如室壁瘤等）、心室順應(yīng)性減低（如室壁瘤等）使心臟舒縮功能減弱，即心泵功能減弱，導致心輸出量下降不能維持正常心排血量，無法滿足機體代謝需要的病理生理過程。其典型癥狀是呼吸困難、疲乏無力、體液潴留。這一病理過程通過一系列心血管系統(tǒng)代償反應(yīng)發(fā)生，如交感神經(jīng)興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性增加、血管緊張素原增加等，包括增加心肌收縮力、增加回心血量、心肌肥厚等，以維持器官的血流量。這些初期代償進程會導致心室重構(gòu)、心臟舒縮功能異常、心肌細胞凋亡[6]。心室重構(gòu)即心肌細胞重構(gòu)和間質(zhì)重構(gòu)。心肌細胞重構(gòu)主要表現(xiàn)為心肌蛋白質(zhì)合成增加及心肌細胞的體積較前增大；間質(zhì)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心肌成纖維細胞數(shù)目增多，心肌間質(zhì)中膠原蛋白的積聚增多，導致細胞外基質(zhì)平衡紊亂，使心肌組織的僵硬度增加、心室壁的順應(yīng)性減低，其結(jié)果是引發(fā)MF[7]。
　　2 TGF-β/Smads信號通路
　　2.1 轉(zhuǎn)化生長因子-β
　　TGF-β屬于調(diào)節(jié)細胞生長和分化的超家族分子，最初從血小板中提出，廣泛地參與調(diào)控胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合、細胞增殖和分化等重要的生物學行為調(diào)控過程，在慢性心力衰竭、腫瘤發(fā)生、高血壓病、糖尿病、支氣管哮喘等疾病發(fā)展進程中起著重要的作用。TGF-β超家族成員包括：轉(zhuǎn)化生長因子-β、米勒抑制因子（mullerian inhibiting factor，MIF）、激活素（activin）、抑制素（inhibins）、骨形成蛋白（BMP）等組成。其中TGF-β1是細胞內(nèi)蛋白TGF-β中含量最豐富的蛋白家族成員，是由兩條多肽鏈組合的相對分子量為25×103的二聚體，是與器官纖維化發(fā)生發(fā)展最密切相關(guān)的細胞因子[8]。其受體主要有五種同分異構(gòu)體，哺乳動物為TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三種亞單體。三種亞單體中，TGF-β1是與心室重構(gòu)發(fā)生發(fā)展最密切的亞型，其在哺乳動物體細胞中所占比例最高，也是分布最廣泛、活性最強的細胞因子。自上世紀九十年代它的一些生物學效應(yīng)才逐漸被發(fā)現(xiàn)，主要有：①增加膠原合成：誘導心肌成纖維細胞增生，促進Ⅰ、Ⅲ型膠原的mRNA和蛋白表達水平高表達，促使心肌間質(zhì)纖維化。②調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)合成：如促進金屬蛋白酶等的表達升高并抑制基質(zhì)降解酶表達，對ECM的合成具有組織修復作用，而過多則使血管內(nèi)皮對低密度脂蛋白的結(jié)合能力增強，導致ECM在血管內(nèi)皮下沉積，促進冠狀動脈狹窄的發(fā)生。③引起心肌細胞肥大：在心臟肥大過程中TGF-β1可誘導纖維蛋白過度表達，使Ⅰ、Ⅲ型膠原增加[9]。

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