[摘 要]基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs），與抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）以及肝細(xì)胞癌密切相關(guān)，具有血小板反應(yīng)蛋白基序的解聚素和金屬蛋白酶（ADAM）和ADAMs（ADAMTSs），傳統(tǒng)上被認(rèn)為是通過直接控制細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白水解抑制MMP依賴性ECM蛋白水解。TIMP的這種經(jīng)典作用表明TIMP增加水平導(dǎo)致ECM積聚（或纖維化），而TIMPs的丟失導(dǎo)致基質(zhì)蛋白水解增強(qiáng)。缺乏TIMP家庭成員的小鼠為這種角色提供了支持；然而，研究這些TIMP缺陷小鼠也表明，損失的TIMPs往往可以與積累有關(guān)ECM�？偟膩碚f，這些研究表明TIMPs在基質(zhì)積累和分化中的作用不同蛋白水解一起可以被稱為ECM營業(yè)額，依賴于TIMP，特定組織，和局部組織環(huán)境（即健康與損傷/疾�。�。最終，這些綜合因素決定了這一點(diǎn)特定的金屬蛋白酶受特定的TIMP調(diào)節(jié)，并且可能是金屬蛋白酶的多樣性和他們的生理底物決定TIMPs是否抑制基質(zhì)蛋白水解或積累。
　　[關(guān)鍵詞]基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶、細(xì)胞外基質(zhì)。
　　中圖分類號：S185 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1009-914X（2018）24-0149-01
　　金屬蛋白酶（MMPs）的組織抑制劑是組織特異性的，金屬蛋白酶的內(nèi)源性抑制劑，包括基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）以及密切相關(guān)的解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶（ADAMs）[1-3]和具有血小板反應(yīng)蛋白基序的ADAMs（ADAMTS）。本文中，各種MMPs和ADAM將被提及，因?yàn)樗�涉及不同的TIMP的作用；然而，這些金屬蛋白酶的完整描述超出了本文的范圍，但是可以在許多優(yōu)秀的綜述中找到[4]。TIMP家族有四個(gè)相關(guān)子家族[1-3]。一般而言，所有TIMPs都能夠抑制所有已知的MMP；然而，MMP抑制的功效隨著每種TIMP而變化。例如，除一些膜型（MT）-MMPs，包括MMP14，-15，-16，-19和-24[1，2]外，TIMP1是許多MMPs的強(qiáng)抑制劑。同樣，TIMP1和-3與潛伏或親MMP9相關(guān)，而TIMP2，-3和-4能夠與pro-MMP2相互作用[1]。
　　TIMPs也抑制ADAMs和ADAMTSs，盡管這種抑制主要通過TIMP3完成。 ADAM10的蛋白水解活性可被TIMP1和-3抑制，而TIMP3單獨(dú)是ADAMTS4和-TS5的有效抑制劑，其被假定為切割聚集蛋白聚糖，軟骨基質(zhì)的一個(gè)組成部分[5]。TIMP3還可以抑制ADAM12S介導(dǎo)的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP）3和-5[6]的裂解，而TIMP3本身或TIMP3的N-末端結(jié)構(gòu)域可以特異性抑制ADAM17[3]。
　　TIMP的定位對于TIMP功能的控制是重要的。TIMP1，-2和-4最初被認(rèn)為是可溶性抑制劑，而TIMP3通過與硫酸乙酰肝素和其他硫酸化蛋白多糖相互作用而定位于細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）[4]。最近TIMPs已被證明可以定位細(xì)胞表面蛋白；然而，這種相互作用主要與各種TIMPs的金屬蛋白酶依賴性功能有關(guān)，并且尚未被發(fā)現(xiàn)影響ECM的周轉(zhuǎn)率[4-7]。例如，TIMP1已被證明通過與β1整合素和CD63相互作用介導(dǎo)血管生成[7]。此外，TIMP3已被證明通過直接與VEGF受體結(jié)合來拮抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號[4-6]。
　　TIM在ECM蛋白水解中的作用的初步證據(jù)是TIMPs在體外抑制各種MMP的能力以及TIMP表達(dá)增加與基質(zhì)積累的關(guān)聯(lián)（即肺纖維化）[2]。最終，這種觀點(diǎn)導(dǎo)致了人們普遍接受的觀點(diǎn)，即MMP和TIMP之間的平衡對ECM蛋白水解負(fù)責(zé)，并且平衡有利于MMP的轉(zhuǎn)變導(dǎo)致ECM蛋白水解增加，而平衡有利于TIMP導(dǎo)致ECM的保護(hù)和降低的蛋白水解。重要的是，檢查缺乏不同TIMP的小鼠的表型證明TIMPs具有許多不同的作用，其中之一是直接調(diào)節(jié)ECM蛋白水解。然而，已經(jīng)顯而易見的是，金屬蛋白酶和TIMP之間的平衡控制遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過簡單的ECM蛋白水解。在事實(shí)上，使用小鼠基因缺陷的不同金屬蛋白酶或TIMPs的研究已經(jīng)證明，金屬蛋白酶可以處理許多生物活性蛋白，包括細(xì)胞因子，趨化因子和細(xì)胞表面蛋白[4]。此外，在許多情況下，金屬蛋白酶/TIMP軸對這些生物活性蛋白的調(diào)節(jié)對基質(zhì)轉(zhuǎn)換具有間接影響。例如，改變的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）β信號傳導(dǎo)，炎癥或者肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞的數(shù)量都可能改變ECM轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致ECM增加沉積，并且所有這些過程都被發(fā)現(xiàn)由TIMPs控制。
　　總的來說，這些研究結(jié)果表明TIMPs既可以直接抑制ECM蛋白水解，也可以間接控制ECM的轉(zhuǎn)換，并且每種TIMP的特定作用可能依賴于特定局部組織環(huán)境中給定TIMP抑制的金屬蛋白酶。
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