摘要焦慮、抑郁和偏差行為等問題的行為遺傳學研究有助于了解人類情緒與行為受遺傳和環(huán)境交互影響的內在機制。近年來，行為遺傳學研究方法的迅速發(fā)展使科學家們能夠更深入地探討了基因與環(huán)境的作用和影響。文章了分析了焦慮、抑郁和偏差行為的行為遺傳學研究進展，介紹了國內外雙生子研究的發(fā)展情況，提出在我國建立雙生子數(shù)據(jù)庫，開展有關青少年焦慮、抑郁和偏差行為的行為遺傳學研究。
　　關鍵詞行為遺傳學，抑郁，焦慮，行為偏差，雙生子研究。
　　分類號 B845
　　
　　1 情緒與行為問題的行為遺傳學研究現(xiàn)狀
　　
　　行為遺傳學是在遺傳學、醫(yī)學、心理學等學科基礎上形成的一門交叉學科，結合微觀的分子遺傳學水平和宏觀的社會行為水平的研究，探究在基因和環(huán)境的動態(tài)交互過程中人類復雜行為的形成機制。19世紀末至今，行為遺傳學已跨入第3個世紀。從孟德爾單基因遺傳定律到多基因系統(tǒng)與環(huán)境交互作用影響復雜的人類行為，從傳統(tǒng)的計量遺傳學研究到連鎖、關聯(lián)研究再到功能基因組學技術的應用，無論在思想體系還是研究方法上，行為遺傳學都取得了突破性進展[1]。在情緒和行為問題的研究領域內，研究者在抑郁、反社會行為等方面開始取得令人振奮的成果，同時也提出了更多的研究問題。
　　
　　1.1焦慮障礙的行為遺傳學研究
　　焦慮障礙是包括廣泛性焦慮障礙、恐怖癥、驚恐發(fā)作、創(chuàng)傷后應激障礙以及強迫癥等在內的一大類情緒障礙。焦慮障礙是最常見的心理疾病之一，據(jù)國外研究報道，驚恐發(fā)作的終生患病率為3%，廣泛性焦慮障礙為5%，特殊恐怖癥為11%，社交恐怖癥為13%，強迫癥為3%[2]。焦慮障礙不僅直接地損害著個體的身心健康，而且可以導致酗酒、抑郁等問題。
　　目前，研究者認為焦慮障礙是遺傳和環(huán)境兩者互動的結果，但目前針對焦慮障礙的行為遺傳學的具體研究結果還存在爭議。家庭研究發(fā)現(xiàn)這類障礙具有家族相似性[3]。兩項基于臨床樣本的雙生子研究顯示，遺傳因素對焦慮發(fā)病有影響[4]；而另外兩項基于一般人群的雙生子研究則得到了相反的結論[5,6]；但是一項基于一般人群的大規(guī)模女性雙生子研究結果似乎又偏向于支持遺傳的影響[7]。針對兒童和青少年群體的雙生子研究結果同樣有不同傾向。例如，一項使用8~16歲雙生子的研究支持共享環(huán)境的影響而不支持遺傳因素的影響，而另一項使用3~18歲雙生子的研究發(fā)現(xiàn)兩者對社交焦慮都有影響。Bolton等對英國上千對雙生子在4~6歲時的研究則發(fā)現(xiàn)，遺傳對分離焦慮障礙、特殊恐怖癥等早期焦慮障礙具有重要影響，兩者病癥的遺傳影響顯著大于環(huán)境因素的影響[8]。對于各種特定的焦慮障礙，各研究間仍然無法得到統(tǒng)一的結論。目前被認為與遺傳有關的焦慮障礙包括驚恐發(fā)作、廣泛性焦慮障礙、強迫癥和創(chuàng)傷后應激障礙[9]。
　　焦慮與抑郁障礙的共病率高達60％，研究者傾向于認為兩者在病因學上存在部分共因，例如相同的遺傳易感性。分子水平的研究顯示杏仁核－顳葉－前額葉皮層、單胺系統(tǒng)、應激－激素反應系統(tǒng)與焦慮和抑郁障礙有關。具體來說，從基因與環(huán)境互動的角度，研究者探討了5-HT1A受體、五羥色胺轉運蛋白（serotonin transporter, 5-HTT）、色胺酸羥化酶2（tryptophan hydroxylase 2，TPH2）基因的作用及影響這些基因表達的發(fā)展關鍵期。但總的來說，焦慮障礙的分子行為遺傳學研究目前尚處于初期階段[10]。有報道指出，5-HTT基因多態(tài)性與焦慮相關人格特質有關，大約可以解釋總變異性的3%到4%，可以解釋遺傳差異的7%到9%[11]。
　　
　　1.2抑郁的行為遺傳學研究
　　在世界范圍內，抑郁癥是名列前五的致殘和導致疾病負擔的原因之一。預計到2010年，抑郁癥將在全世界范圍內成為第二大負擔的疾病。在我國，隨著社會的轉型，國民經(jīng)濟的迅猛發(fā)展，抑郁癥發(fā)病率有著逐年上升的趨勢。特別值得注意的是，近年來不斷發(fā)生青少年抑郁患者的自殺事件，不僅對家庭和社會造成了相當大的精神和物質損失，還形成非常消極的社會影響�？蒲腥藛T正不斷努力，試圖了解影響抑郁癥發(fā)病的各種因素，尋找有效的手段控制和治療抑郁癥。
　　行為遺傳學研究專家Robert Plomin等綜合7項家庭研究的結果顯示抑郁癥患者家庭成員的發(fā)病危險為9%，明顯高于3%的基線水平，提示遺傳因素在抑郁癥發(fā)病中的重要作用。而運用雙生子研究的方法也證實遺傳因素在抑郁癥發(fā)病中起到不可忽視的作用。一項基于住院患者的研究顯示，同卵雙生子的共病率為40%，顯著高于異卵雙生子的共病率11%[12]。在近期的兩項基于住院患者的研究中，同卵雙生和異卵雙生的平均共病率分別為42%和20%[13]。對于輕、中度抑郁癥，比較各研究的結果，似乎很難得到較確定的結論。但一些研究顯示，遺傳的影響程度與疾病的嚴重程度成正比，抑郁越嚴重，遺傳因素的影響就越顯著[13,14]。
　　現(xiàn)代分子生物學為行為遺傳學研究提供了新的契機，許多研究者致力于將二者結合起來，并且已經(jīng)取得了一些令人振奮的成果。例如，Caspi等考查了基因－環(huán)境交互作用的問題：面對同樣的壓力生活事件，為什么有些人會出現(xiàn)抑郁癥狀，而另外一些人則不會[15]。他們發(fā)現(xiàn)，5-HTT基因在壓力性事件誘發(fā)抑郁的環(huán)節(jié)上具有調制作用。5-HTT基因在啟動子區(qū)有短和長兩種等位基因，具有短等位基因的個體面臨壓力性事件時，更容易出現(xiàn)抑郁癥狀、患上抑郁癥甚至自殺。另一個與五羥色胺代謝有關的基因TPH基因被認為是與自殺行為和抑郁有關的主要候選基因之一[16,17]。
　　
　　1.3青少年偏差行為的行為遺傳學研究
　　發(fā)展心理學和社會心理學觀點認為，青春期的個體正處于身體和心理發(fā)展的關鍵時期，經(jīng)歷性的萌發(fā)到成熟，正處于人生的轉折點。這時期的個體常常面對學業(yè)、家庭關系、就業(yè)、人際交往等問題，承受較多壓力和挫折。而青少年的社會適應功能和應對挫折的能力發(fā)展還不成熟，因此，青春期容易發(fā)生行為偏離。但越來越多的行為遺傳學研究卻顯示，青少年偏差行為的發(fā)生也受遺傳因素的影響。
　　結合分子遺傳學的研究，Caspi等2002年的研究[18]發(fā)現(xiàn)兒童受虐待的生活經(jīng)歷與單胺氧化酶（MAO－A）基因的交互作用，結果表明那些幼時受到虐待并且攜帶編碼低水平MAO－A基因型的兒童與那些雖然幼時受虐待但攜帶編碼高水平MAO－A基因型的兒童比起來，前者的反社會行為幾乎是后者的兩倍。
　　國外關于青少年焦慮、抑郁和偏差行為的行為遺傳學研究正方興未艾，還有很多具體問題有待進一步研究。與此同時，我們國家的研究則正在起步，建立我國的青少年行為遺傳學研究的樣本庫，并開展相關研究具有特殊的學術價值和社會意義。
　　
　　2 行為遺傳學研究中雙生子研究的價值與現(xiàn)狀
　　
　　2.1雙生子研究方法的新進展
　　近年來，行為遺傳學的研究方法，包括雙生子研究方法都有了新的發(fā)展。2000年人類基因組全序列的公布與分子遺傳學新技術的發(fā)展，大大推動了分子人類遺傳學的研究，并增加了人們對基因產(chǎn)品及其在細胞水平上功能的理解，為研究基因和行為之間的關系提供了重要的機會。倫敦大學精神病學研究所于1994年建立包含16000對英國雙生子被試的大規(guī)模縱向研究項目，開始重構量化行為遺傳學的研究。2002年和2003年，Caspi等結合傳統(tǒng)的心理學評估方法和候選基因技術進行研究，獲得的研究成果更極大地鼓舞著研究者進一步探索微觀分子水平和宏觀社會行為水平間的聯(lián)系[15,18]。
　　在過去的20年里，隨著行為遺傳學研究的發(fā)展，越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)，在人類行為遺傳學研究中微觀層面的基因技術不再是主要困難，影響研究水平的關鍵因素回歸到宏觀層面的行為數(shù)據(jù)問題上。行為數(shù)據(jù)的來源、獲取方式、客觀性等成為目前行為遺傳學研究首要考慮的問題。
　　自高爾頓在百年之前對天才的遺傳因素進行研究以來，雙生子設計――比較同卵雙生子（MZ）和異卵雙生子（DZ）在行為上的相似性，一直是行為遺傳學量化研究中使用范圍最廣的研究方法。雙生子在遺傳與環(huán)境方面的異同可謂“天然實驗設計”。近十幾年來，雙生子研究方法本身也取得了很大的進展。最初，研究者只是單純利用雙生子研究來定量估計遺傳作用的大小，估計遺傳度的方法也只是簡單的相關系數(shù)法或方差分析法。隨著統(tǒng)計學的發(fā)展，研究者不僅可以得到更可靠的遺傳度估計值，還可將各種影響因素進一步分解，并且進一步探討遺傳度的年齡性別差異。另外，許多研究者還將雙生子研究與其他類型研究結合起來，以獲取更多的有用信息。如與收養(yǎng)研究結合起來，可以將環(huán)境因素進一步分解。近年來，結合新的分子遺傳學技術后，雙生子研究方法變得更加富有價值[19,20]。
　　行為遺傳學在分子和環(huán)境水平的迅速發(fā)展使我們不再局限于研究遺傳因素在多大程度上影響人類行為。研究人員現(xiàn)在可以進一步去探尋基因和環(huán)境如何影響行為的變化，探討其中的連續(xù)、共變和異質問題，闡述先天與后天交互發(fā)展的問題。這些新發(fā)展對基因和環(huán)境在遺傳、表型及環(huán)境中交互作用方面的研究提供了有利條件。
　　
　　2.2國內外雙生子庫的發(fā)展狀況
　　雙生子庫已經(jīng)在北歐國家系統(tǒng)地建立起來，其他工業(yè)化國家（如，英國，美國，澳大利亞，意大利，荷蘭等國）正在積極地開展相關工作[4]。丹麥于1950年建立了世界上最早的雙生子庫[21]。瑞典有世界上最大的雙生子樣本庫，該庫有近14萬對雙生子[22]。行為遺傳學研究專家Robert Plomin教授在英國建立了世界上最有影響的雙生子追蹤研究樣本庫。美國有多個區(qū)域性的雙生子庫，明尼蘇達雙生子家庭研究項目（Minnesota Twin Family Project ，MTFS）是其中最著名的之一。在亞洲，目前見諸報道的有影響的雙生子庫是斯里蘭卡雙生子庫[23]。國內近年來也開始開展相關工作。例如，近年青島疾控中心在青島地區(qū)建立了雙生子發(fā)展促進協(xié)會，登記了青島地區(qū)雙生子并在一部分成人中開展了與疾病有關的研究[24]。
　　國外研究情況顯示雙生子庫為解決一些邊緣學科問題提供了非常有力的研究方法，成果產(chǎn)出非常顯著。如，僅芬蘭雙生子庫的相關研究已經(jīng)發(fā)表了近400篇科研報告[25]。而在《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》以“雙生子”、“孿生子”、“雙胞胎”為關鍵詞檢索到我國1979~2006年2月發(fā)表的中文報告累計163篇。從研究內容上看，國內雙生子研究主要以生理發(fā)育和軀體疾病為主[26]，缺乏心理發(fā)展和精神健康方面的追蹤性研究。這和我國的人口水平和科研需要很不相符合。此外，我國大陸人口已達13億，研究統(tǒng)計顯示我國絕大部分地區(qū)雙生子的出生率在0.5%~0.9％[27]，我國的雙生子資源非常豐富。因此，充分利用我國的人口優(yōu)勢結合我國獨特的社會文化環(huán)境背景，建立一個基于人口學特點的雙生子樣本追蹤數(shù)據(jù)庫將對促進我國的人類行為遺傳學研究發(fā)揮重要意義。
　　
　　2.3我國青少年雙生子研究的意義及中國科學院心理研究所青少年雙生子庫的建設
　　隨著國際上行為遺傳學的迅速發(fā)展，隨著我國對心理健康問題的日益關注，建立我國行為遺傳學研究的樣本庫，并深入開展心理健康的遺傳與環(huán)境交互作用的研究已勢在必行。
　　國際上，分子行為遺傳學總體上還處于起步階段，國內的相關研究基本處于空白狀態(tài)。有關環(huán)境－基因交互作用的研究結果具有很高的價值，但相關的報道尚不充分。關于THP基因、5HT1、5HT2、5-HTT、MAO-A等候選基因與人類行為、環(huán)境之間相互作用的研究還有待進一步探究。而且現(xiàn)有的基因研究大多以歐美白種人為樣本，其結果有待于在其他人種和社會文化環(huán)境中進一步證實。因此，建立中國的雙生子樣本庫，并以此為基礎，研究抑郁、焦慮和偏差行為的問題，不僅可以為國內相關社會問題的解決提供科研基礎，而且為國際行為遺傳學領域提供了基于黃種人和東方文化社會的寶貴資料。
　　青少年期是心理發(fā)展的關鍵階段之一。以往研究發(fā)現(xiàn)青春期時個體的生理、認知和社會情緒會發(fā)生顯著的變化，行為問題大量涌現(xiàn)[28]。以抑郁為例，青少年期是抑郁的性別差異產(chǎn)生的主要階段，也是抑郁水平的曲線發(fā)展的重要階段[29,30]，因此對探明抑郁的發(fā)生機制十分重要�，F(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)青春期發(fā)動是有更多遺傳基礎的，它的出現(xiàn)將伴隨著生理、內分泌及腦的共同變化。因此，這一時期為研究人類行為、認知和情緒的變化性與連續(xù)性提供了理想的契機。
　　值得指出的是，國外對青少年心理和行為的重要研究都采用了追蹤研究方法。事實上，青少年的心理和行為隨年齡不斷發(fā)展變化并受生活變遷的影響，如果不進行多年的追蹤考察不可能獲得有價值的發(fā)現(xiàn)。然而，我國目前非常欠缺對青少年心理健康的追蹤研究。由于文化社會背景的巨大差異，我們無法確定我國青少年心理健康發(fā)展的現(xiàn)象和機制與國外的研究結果是否相符。因此，有必要開展對青少年心理健康的追蹤研究，探明一些重要問題，例如：我國青少年的抑郁隨年齡是否也是曲線發(fā)展，拐點在什么年齡？我國抑郁的性別差異狀況如何，在何時產(chǎn)生，主要機制如何？青少年反社會行為的發(fā)展的環(huán)境和遺傳交互作用如何體現(xiàn)？這些問題都有賴于我國本土的追蹤研究，無法由其它研究替代回答。
　　中國科學院正建設行為遺傳學研究平臺，集中心理學家、神經(jīng)生物學家、遺傳學家、生物化學家、生理學家和藥理學家的綜合優(yōu)勢，對意識與思維的本質以及對神經(jīng)系統(tǒng)疾病機理進行全面深入的研究。中國科學院心理研究所通過國際學術合作的方式組建了一支研究隊伍，采用雙生子研究方法開展有關青少年認知、情緒及偏差行為發(fā)展的行為遺傳學研究，探索遺傳和環(huán)境影響人類行為的機制。該項目葛小佳教授對青少年的情緒和行為問題進行了大量研究[28,30~38]，特別是青春期過渡對行為的和情緒問題的影響及其基因與環(huán)境互動[32]。該項目成員對兒童與青少年情緒特點與發(fā)展[39]、情緒與認知的關系[40~42]、情緒問題的心理測量[43]等方面也進行了一定研究。在此基礎上形成一支研究隊伍，致力于研究影響人類行為的遺傳和環(huán)境因素。
　　目前，該項目已初步建立青少年雙生子信息登記系統(tǒng)，已在北京地區(qū)登記400多對雙胞胎，并確立了表型和基因型數(shù)據(jù)的收集方法。表型數(shù)據(jù)的收集主要采用心理測驗。通過比較焦慮、抑郁和偏差行為及有關因素的多種測量工具，繼而在中學進行試測，確定了一套適用于青少年的多角度的心理測驗。為了建立最優(yōu)的口腔細胞收集方案和DNA提取方案，開展了以DNA產(chǎn)率、DNA完整性和儲存時間等作為衡量指標的預實驗，比較了文獻中介紹的幾種常用方法，并結合該項目的實際情況加以改進，確定了一套行之有效的科學收集方法和技術。
　　該項目旨在建立我國青少年雙生子庫，結合心理學研究設計與分子行為遺傳技術研究遺傳和環(huán)境影響人類行為的機制。通過縱向研究，收集大規(guī)模雙生子代表性樣本的表型和基因型數(shù)據(jù)，分析遺傳和環(huán)境資源的變化性和連續(xù)性，系統(tǒng)探討焦慮、抑郁和偏差行為的環(huán)境影響和遺傳作用，研究抑郁、焦慮和偏差行為的發(fā)展機制。為進一步理解人類情感、認知和行為的形成和發(fā)展機制提供重要的科研依據(jù)。
　　
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　　The Advance of Behavioral Genetics Studies on Adolescent Anxiety, Depression and Deviant Behaviors
　　Chen Zhiyan1, Li Xinying 1, Yang Xiaodong 1, Ge Xiaojia1,2
　　(1 Adolescent Twin Study Group, Institute of Psychology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China)
　　(2 Department of Human and Community Development, UC Davis，USA)
　　
　　Abstract：Behavioral genetics researches on adolescent emotional and behavioral problems have shown that both genetic and enviormental influences on depression, anxiety and deviant behaviors. For the last two decades, the new advances of behavioral genetics methods have provided researchers better opportunities to elucidate the mechanisms of gene and enviornment interactions. It is also a opportune time for psychologists to be involved in the investiagtion of the effect of gene and enviornment interaction on psychological development. We reviewed the current status of related researches and discussed the significance of developing Chinese twin registry for carrying out behavioral genetics research on adolescent emotional and behavioral problems.
　　Key words: Behavioral Genetics, Depression, Anxiety, Deviant behavior, Twin study.
　　注：本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內容請以PDF格式閱讀原文

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