[發(fā)現(xiàn)屠呦呦] 屠呦呦與青蒿素的故事
發(fā)布時間:2020-04-10 來源: 散文精選 點(diǎn)擊:
特殊時期的秘密任務(wù) 拉斯克獎獲獎?wù)咭曨l訪談,屠呦呦正襟危坐,嚴(yán)肅宣布“我叫屠呦呦!币痪湓捳f完,才像忽然想起什么似的,嘴角上翹,勉力笑了一下。也許,她還不習(xí)慣這個獎項給平靜生活帶來的變化。
頒發(fā)于諾貝爾獎之前,拉斯克獎以獲獎?wù)吲c諾貝爾獎得主的高重合率而聞名,被譽(yù)為諾貝爾獎風(fēng)向標(biāo)。在中國,公眾與科技界對諾獎的渴望是勿需掩飾的事實。順理成章地,在今年諾獎頒布前那個熱騰騰的9月,關(guān)于屠呦呦的報道,少不了這幾句點(diǎn)評:“離諾獎最近的中國女人”,“值得獲諾貝爾獎!
9月25日,她家鄉(xiāng)的一份報紙說:“區(qū)文保所致電本報,想以名人故居的形式保護(hù)好屠呦呦的故居……”
那座要求保護(hù)的居所位于寧波,1930年底,屠呦呦出生在那里。她是家里5個孩子中惟一的女孩,名字典出“呦呦鹿鳴,食野之蒿”,意為鹿鳴之聲。名字是父親起的,當(dāng)時,并沒人預(yù)料到詩句中的那株野草會改變這個女孩的一生。
家鄉(xiāng)人在那份報紙的頭版上回憶,讀書時的屠呦呦“長得還蠻清秀,戴眼鏡,梳麻花辮”;讀中學(xué)時,她“成績也在中上游,并不拔尖”,但有個特點(diǎn),只要她喜歡的事情,就會努力去做。1951年,屠呦呦入北京醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系讀書。在那個年代,身為女孩能夠接受大學(xué)教育,她說“很幸運(yùn)”。
大學(xué)畢業(yè),她被分配到中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所工作,之后55年里,除參加過為期兩年半的“西醫(yī)離職學(xué)習(xí)中醫(yī)班”,她幾乎沒有長時間離開過東直門附近的那坐小樓。她最優(yōu)秀的研究工作完成于1969年至1972年之間,正值“文革”時期。
1969年,屠呦呦所在的中醫(yī)研究院接到了一個“中草藥抗瘧”的研發(fā)任務(wù),那是一個不小的軍事計劃的一部分,代號523,志在幫助北越政府“打擊美帝”,方法是尋找有效的抗新藥――在1960年代的東南亞戰(zhàn)場上,瘧原蟲已經(jīng)對奎寧類藥物產(chǎn)生了抗性。
從中草藥中尋找抗瘧成分并不是新鮮主意。1941年,來自上海的藥理學(xué)家張昌紹就曾嘗試?yán)弥兴幊I街委熌喜垦睾5貐^(qū)流行的瘧疾,1946年和1948年,他分別在《科學(xué)》和《自然》上報道中藥常山及其活性成分的抗瘧作用。不幸的是,張昌紹于1967年自殺,而另一些原本致力于此的科學(xué)工作者正被關(guān)牛棚、靠邊站。
最初的523任務(wù)中,有嘗試中草藥和針灸抗瘧功效的研究小組,卻沒有中醫(yī)科學(xué)院的參與。直到1969年,為了“加強(qiáng)中草藥方面的研究力量”,中醫(yī)科學(xué)院應(yīng)召加入,屠呦呦也隨之參與了項目。當(dāng)時她38歲,職稱是助理研究員。
因為具有中西醫(yī)背景,而且勤奮,在那個資深科學(xué)家大部分已被打為右派的年代,屠呦呦很快被任命為研究組組長,帶領(lǐng)一個小組的成員開始查閱中醫(yī)藥典籍,走訪老中醫(yī),埋頭于那些變黃、發(fā)脆的故紙堆中,尋找抗瘧藥物的線索。
耗時3個月,從兩千多個方藥中篩出640個,又鎖定到一百多個樣本,最終入選的胡椒“雖對瘧原蟲抑制率達(dá)84%,但對瘧原蟲抑殺作用并不理想”。青蒿是當(dāng)時的191號樣本,雖然曾經(jīng)有過68%的抑菌率,復(fù)篩結(jié)果卻一直不好。
很長一段時間,這種不起眼的菊科植物都不是最受關(guān)注的藥物,直到有一天,屠呦呦決定:用沸點(diǎn)只有35℃的乙醚代替水或酒精來提取青蒿。這抓住了問題的關(guān)鍵――溫度正是青蒿素提取的關(guān)鍵。
青蒿、黃蒿、青蒿素
在各種傳說中,這個場景往往被描述為:在某一天的凌晨或者深夜,閱讀葛洪的《肘后備急方》時,屠呦呦被靈感擊中――那本古方上說:“青蒿一握 ,以水兩升漬,絞取汁,盡服之!比欢,真實的實驗卻是繁復(fù)而冗雜的。
閱讀過屠呦呦部分實驗記錄的美國國家衛(wèi)生研究院瘧疾研究室研究員蘇新專認(rèn)為,“她的實驗設(shè)計還是非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹!痹?009年出版的專著中,屠提到了當(dāng)時的一系列實驗,“青蒿成株葉制成水煎浸膏,95%乙醇浸膏,揮發(fā)油無效。乙醇冷浸,控制溫度低于60℃,鼠瘧效價提高,溫度過高則無效。乙醚回流或冷浸所得提取物,鼠瘧效價顯著增高且穩(wěn)定!
她還特別提示:分離得到的青蒿素單體,雖經(jīng)加水煮沸半小時,其抗瘧藥效穩(wěn)定不變,“可知只是在粗提取時,當(dāng)生藥中某些物質(zhì)共存時,溫度升高才會破壞青蒿素的抗瘧作用”。
在那個特殊時期,不需要個人署名的論文,新的發(fā)現(xiàn)迅速變成了集體的財富。1972年3月8日,在南京一次會議上,以“毛澤東思想指導(dǎo)發(fā)掘抗瘧中草藥”為題,屠呦呦匯報了自己在青蒿上的發(fā)現(xiàn)。很快,云南和山東等數(shù)個研究小組借鑒了她的方法,對青蒿進(jìn)行研究。
自己的發(fā)現(xiàn)公布后不久,從黑色膠狀的青蒿乙醚提取物中,屠的研究小組獲得了他們起名為“青蒿素Ⅱ”的白色的針狀結(jié)晶。這種結(jié)晶在臨床前的動物毒性實驗中表現(xiàn)出了對實驗動物明顯的心臟毒性。是否執(zhí)行原方針,盡快拿到現(xiàn)場進(jìn)行臨床試用觀察?屠呦呦和她的“單位”選擇了富有當(dāng)時特色的解決方式――先由3位科技人員進(jìn)行“探路試服”,“由屠呦呦帶頭共3人,經(jīng)領(lǐng)導(dǎo)審批,住進(jìn)中醫(yī)學(xué)院附屬東直門醫(yī)院……”
探路試服顯示,青蒿素Ⅱ沒有毒性,但后來在臨床上的表現(xiàn)卻不那么令人滿意――“效果不好,又出現(xiàn)了較明顯心臟毒副作用”,原計劃的14個病人,只做了8例就中止了臨床試驗。最終,由云南藥物研究所用汽油從當(dāng)?shù)氐那噍镒兎N――大頭黃花蒿中提取的青蒿素,在廣州中醫(yī)藥大學(xué)李國橋主持的臨床試驗中展示了極好的抗瘧療效。
之后,1976年,上海無機(jī)化學(xué)所的周維善研究小組測定了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu),也發(fā)現(xiàn)了青蒿素全新的抗瘧機(jī)理:青蒿素中存在一種全新的結(jié)構(gòu)過氧橋。后來,因青蒿素不溶于油和水,無法使用針劑,對已不能進(jìn)食的重癥瘧疾患者,幾乎束手無策。上海藥物所合成了可以制成針劑的蒿甲醚,那是第一個由中國發(fā)現(xiàn)的全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品。2001年,WHO將復(fù)方蒿甲醚等青蒿素類復(fù)方藥物作為一線抗瘧藥物在全球范圍內(nèi)推廣。
1977年,為了趕在國外發(fā)表的前面,表明青蒿素為中國人發(fā)明,由屠呦呦所在的中醫(yī)研究院,以“青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組”的名義在《科學(xué)通報》上首次發(fā)表了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
2011年8月中旬,北京大學(xué)生命科學(xué)院院長饒毅在博客中發(fā)表了關(guān)于青蒿素發(fā)現(xiàn)的故事,藉此提示對中藥應(yīng)有的研究方式:了解中藥更明確適應(yīng)癥、有更好療效,世界才能接受,真正適合的病人才能得到幫助。然而,之后拉斯克獎的頒布迅速把公眾對青蒿素的討論從傳統(tǒng)中藥引向了其他的方向。
個人主義與集體主義的交鋒
拉斯克獎引發(fā)的第一個疑問是:為什么青蒿素沒有拿到國內(nèi)的科技大獎,反而先拿到了國外的大獎?
科學(xué)界主流的答案是:沒法確定獎項的歸屬。屠呦呦獲獎后,中國科協(xié)主席韓啟德在一次公開場合的發(fā)言中曾表示:“青蒿素的發(fā)明,一直是我國引以為豪的科技成果,但僅僅由于難以確定成果歸宿而一直沒有得到足夠的表彰和獎勵……”而饒毅認(rèn)為,青蒿素的發(fā)現(xiàn)史,“有助于了解中國大科學(xué)計劃、大協(xié)作的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)”――兩彈一星是成功的例子,而青蒿素的經(jīng)驗并不同于兩彈一星。
1978年,523項目的科研成果鑒定會最終認(rèn)定:青蒿素的研制成功,“是我國科技工作者集體的榮譽(yù),6家發(fā)明單位各有各的發(fā)明創(chuàng)造……”在這個長達(dá)數(shù)頁的結(jié)論中,只字未提發(fā)現(xiàn)者,只是含糊地說:北京中藥所,1972年12月從北京地區(qū)青蒿植物中提取出青蒿結(jié)晶物,實驗編號為“青蒿素II”,后改稱青蒿素。當(dāng)然,“青蒿素”的名稱也是來自那次會議。
鮮為人知的是,青蒿素主要產(chǎn)自黃花蒿和大頭黃花蒿,而在植物學(xué)界中,菊科很難分類,于是,“按中藥用藥習(xí)慣”,523計劃的成果鑒定會上,“將中藥青蒿原植物只保留黃花蒿一種,而其抗瘧成分隨傳統(tǒng)中藥定名為青蒿素”。
大協(xié)作的抗瘧新藥研發(fā)計劃按照預(yù)定的軌道勝利謝幕。然而,很不幸,后來的一切并不像那份文件所希望的:“排名爭議達(dá)成一致!焙髞淼膸资曛校徽J(rèn)為不夠“淡泊名利”的屠呦呦成了整個團(tuán)隊中讓人頭疼的因素,她個性中執(zhí)拗的方面也慢慢顯現(xiàn)了出來。
中信的青蒿素項目經(jīng)理劉天偉在博客中提到,2004年,泰國瑪希敦獎將5萬美金和一枚獎?wù)骂C發(fā)給了青蒿素研發(fā)團(tuán)體,大多數(shù)青蒿素研究參與者贊成將這筆獎金捐給盛產(chǎn)青蒿的四川酉陽地區(qū)的中學(xué)。這時,屠呦呦提出,必須先明確她個人應(yīng)該享有50%以上獎金的份額,然后,由她以個人名義捐給酉陽……523項目中蒿甲醚的發(fā)明者李英確認(rèn)了這個故事的真實性,“這筆錢因屠呦呦的反對,至今未落實是真的。但她提出的方案,我沒有直接看到,而是間接聽到的!
2009年,屠呦呦出版了專著《青蒿及青蒿素類藥物》,但因為引文署名的細(xì)節(jié),馬上有人撰文批評她:未能充分肯定其他研究小組和自己研究小組其他成員的作用――這正是反對方的主要理由――他們認(rèn)為,屠呦呦夸大了自己的研究組在523中的作用,夸大了自己在研究小組中的作用。
饒毅在文章中曾提到:“我們作為無爭議方試圖和屠呦呦交流也有一定困難,不理解她把中醫(yī)研究院的原始材料至少有段時間收藏在自己家,不愿給我們看! 但查看過軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院一些相關(guān)的非公開資料后,他還是得出結(jié)論:屠呦呦在青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程中起了關(guān)鍵作用,因為,她的研究組第一個用乙醚提取青蒿,并證實了青蒿粗提物的高效抗瘧作用。在拉斯克頒獎期間陪同過屠呦呦的蘇新專也認(rèn)為,屠呦呦是那場發(fā)現(xiàn)中的關(guān)鍵人物――“她是把青蒿帶到了523任務(wù)中的那個人”。
9月24日晚,拉斯克獎頒獎會后,屠呦呦告訴來訪的新華社記者:“這個榮譽(yù)不僅僅屬于我個人,也屬于我們中國科學(xué)家群體。”但卻有業(yè)內(nèi)人士私下指出,“她從來沒有承認(rèn)過別人的工作,現(xiàn)在的致謝被認(rèn)為是缺乏誠意的。”
之后,《科學(xué)》雜志的網(wǎng)絡(luò)報道稱:“拉斯克獎重新點(diǎn)燃一個爭議:是否應(yīng)該把研發(fā)出強(qiáng)有力的抗瘧藥物――這個文化大革命期間政府一個大規(guī)模項目的成果――歸功于一個人!
李英表示,拉斯克獎評委會這次“不了解中國的實際情況,把當(dāng)時由全國 523 辦公室領(lǐng)導(dǎo)的數(shù)十個課題組都劃歸屠呦呦領(lǐng)導(dǎo)了”。而蘇新專則提到,從青蒿到抗瘧良藥,各種各樣人的貢獻(xiàn)肯定少不了,但拉斯克獎并沒有頒給整個組織,應(yīng)該是因為, “作為一個鼓勵科學(xué)發(fā)現(xiàn)的獎項,拉斯克獎傾向于只授予最初始的發(fā)現(xiàn)者!
這僅僅是一場美式個人英雄主義與中式集體主義的交鋒嗎?“文革”時期的科研工作方式就是只有集體沒有個人,論文也幾乎不標(biāo)明個人作者。饒毅就曾指出:如果先發(fā)表乙醚提取的文章以后再共享,她的研究小組也應(yīng)該會先發(fā)表鐘裕容純化獲得青蒿素晶體的文章,“這兩篇文章應(yīng)該建立屠呦呦小組的發(fā)現(xiàn)優(yōu)先權(quán)”,這樣,爭議會少一些。
那么,那個拉斯克獎評審委員會認(rèn)定的最初發(fā)現(xiàn)者,靠“洞察力、視野和頑強(qiáng)信念”發(fā)現(xiàn)了青蒿素的中國女人,是個什么樣的人?
與屠呦呦共事過四十多年的同事廖富民沉吟了一下,說:“她是個執(zhí)著的人!
(本文參考了《青蒿素及青蒿素類藥物》,屠呦呦著;《遲到的報告》,張建芳著)
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